疼痛、炎症および軟骨分解の抑制のための溶液および方法
【課題】関節鏡検査手順を含む一般的な外科的手順からの創傷における種々の疼痛および炎症のプロセスを阻害するため、ならびに軟骨分解を阻害するための方法および溶液を提供する。
【解決手段】溶液は、好ましくは、生理学的キャリア（例えば、生理食塩水または乳酸加リンガー溶液）中の希釈濃度で、多発性の疼痛および炎症の阻害性を有する。この溶液は、疼痛を先制阻害し、そして一方で大用量の薬剤の経口、筋内、皮下または静脈内適用に関連する所望でない副作用を回避するために、外科的手順の間、創傷の連続的な洗浄により適用され得る。また、この溶液は、軟骨分解インヒビターと共に、関節に直接注射され得る。
【解決手段】溶液は、好ましくは、生理学的キャリア（例えば、生理食塩水または乳酸加リンガー溶液）中の希釈濃度で、多発性の疼痛および炎症の阻害性を有する。この溶液は、疼痛を先制阻害し、そして一方で大用量の薬剤の経口、筋内、皮下または静脈内適用に関連する所望でない副作用を回避するために、外科的手順の間、創傷の連続的な洗浄により適用され得る。また、この溶液は、軟骨分解インヒビターと共に、関節に直接注射され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬を製造する方法であって、該医薬は、治療有効量の第１の軟骨保護剤および治療有効量の第２の軟骨保護剤を含む溶液を含み、ここで該第１の軟骨保護剤は、同化性軟骨保護剤であり、そして該第２の軟骨保護剤は、軟骨異化作用のインヒビターであって、そして該溶液は、患者の関節に局所的に送達されて、そして該関節における軟骨分解を阻害する際に有効である、方法。
【請求項２】
医薬を製造する方法であって、該医薬は、液体キャリア中に、治療有効量の少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および疼痛または炎症のインヒビターである少なくとも１つの異なる薬剤を含む溶液を含み、ここで該溶液は、患者の関節に局所的に送達されて、そして該関節における軟骨分解を阻害する際に有効である、方法。
【請求項３】
医薬を製造する方法であって、該医薬は、治療有効量の第１の軟骨保護剤ならびに第２の軟骨保護剤、疼痛のインヒビター、炎症のインヒビターおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの治療有効量の第２の薬剤を含む溶液を含み、ここで該溶液は、患者の関節に対する外傷後の急性期内に該関節に局所的に送達されて、そして該関節における軟骨分解を阻害する際に有効である、方法。
【請求項４】
前記溶液が、外科的手順の間の手術中に前記関節へ送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
外科的手順の間に前記溶液で前記関節を灌注する工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記手順が、関節鏡検査外科的手順であり、そして前記溶液が該外科的手順の前、その間またはその後に前記関節へ送達される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記手順が、関節鏡検査外科的手順であり、そして前記溶液が、該外科的手順の前、その間およびその後に前記関節へ送達される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液のボーラスが、前記外科的手順の後の患者の前記関節中にとどまるように、十分な量の該溶液が、該外科的手順の後に該関節に送達される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液が、関節内注射によって前記関節に送達される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が、徐放性送達ビヒクルを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記徐放性送達ビヒクルが、ミクロ粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子、タンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物および無機化合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液が、注入によって前記関節に送達される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液が、調節されたポンプ送達システムによって前記関節に送達される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液が、慢性軟骨変性状態の処置のために前記関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が、前記関節における予期された組織損傷の前に前記関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液が、前記関節に対する損傷の時にか、または傷害の後すぐに前記関節に送達される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液が、前記関節に対する傷害の後の急性期内に該関節に送達される、請求項１または２の方法。
【請求項１８】
前記溶液が、手術の後の急性期の間に送達される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液が、前記関節に対する傷害後の４週間以内に該関節に送達される、請求項１７または３に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液が、前記関節に対する傷害後の亜急性期内に該関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液が、前記関節に対する傷害後の慢性期内に該関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２２】
前記軟骨保護剤が、軟骨同化性プロセスを促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化性プロセスを促進するトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー、軟骨同化性プロセスを促進するインスリン様増殖因子および軟骨同化性プロセスを促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択される同化性軟骨保護剤であり、ここで該トランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは、ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形成タンパク質アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
前記同化性軟骨保護剤が、軟骨同化性プロセスを促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化性プロセスを促進するトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー、軟骨同化性プロセスを促進するインスリン様増殖因子ならびに軟骨同化性プロセスを促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択され、ここで該トランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは、ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形成タンパク質アゴニストを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２４】
前記同化性軟骨保護剤が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＩＧＦ−１、ｂＦＧＦならびに天然に存在する薬剤の生物学的特徴を保持するフラグメント、欠失体、付加体、アミノ酸置換体、変異体および改変体からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害するＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子ｋＢインヒビターからなる群より選択される軟骨異化のインヒビターである、請求項３に記載の方法。
【請求項２６】
軟骨異化の前記インヒビターが、軟骨異化を阻害するＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子ｋＢインヒビターからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビター、軟骨異化を阻害する細胞接着分子、軟骨異化を阻害する抗走化性剤、軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター、軟骨異化を阻害する細胞内プロテインチロシンホスファターゼのモジュレーター、ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインのインヒビターからなる群より選択される軟骨異化のインヒビターであり、ここで該細胞接着分子は、インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含み、該細胞内シグナル伝達インヒビターは、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２８】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビター、軟骨異化を阻害する細胞接着分子、軟骨異化を阻害する抗走化性剤、軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター、軟骨異化を阻害する細胞内プロテインチロシンホスファターゼのモジュレーター、ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインのインヒビターからなる群より選択され、ここで該細胞接着分子は、インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含み、該細胞内シグナル伝達インヒビターは、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害する可溶性レセプターを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項３０】
軟骨異化の前記インヒビターが、軟骨代謝を阻害する可溶性レセプターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記可溶性レセプターが、可溶性インターロイキン−１レセプターおよび可溶性腫瘍壊死因子レセプターからなる群より選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記可溶性レセプターが、組み換え可溶性ヒトＩＬ−１レセプター、可溶性腫瘍壊死因子レセプターおよびキメラｒｈＴＮＦＲ：Ｆｃからなる群より選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液が、１以上の疼痛阻害剤または炎症阻害剤をさらに含む、請求項１または３に記載の方法。
【請求項３４】
前記疼痛阻害剤または炎症阻害剤が、セロトニンレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト、カリクレインインヒビター、タキキニンレセプターアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）レセプターアンタゴニスト、インターロイキンレセプターアンタゴニスト、アラキドン酸代謝産物についての合成経路おいて活性な酵素のインヒビター、プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニスト、プリノセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）感受性カリウムチャネルオープナー、ならびにカルシウムチャネルアンタゴニストからなる群より選択される、請求項２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶液が、前記患者の関節に予防的に局所適用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶液の手術中の送達が、該溶液の手順前送達または手順後送達と共に手順内送達を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液の手術中の送達が、該溶液の手順後送達と共に手順前送達を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶液の手術中の適用が、該溶液の手順前適用、手順内適用、および手順後適用を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項３９】
関節における軟骨分解の危険がある患者を確認し、続いて、前記溶液を該確認された患者の該関節に送達する工程をさらに包含する、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液中の前記薬剤の各々が、前記創傷に局所送達される場合に該創傷において阻害効果または治療効果のレベルをもたらすのに十分で、かつ全身的に送達される場合に該創傷において同じレベルの阻害効果または治療効果を達成することを必要とされる血漿濃度より低い血漿濃度を生じる濃度または投薬量にて含まれる、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項４１】
軟骨分解の阻害の際に使用するための溶液であって、該溶液は、同化性軟骨保護剤である少なくとも１つの第１の軟骨保護剤および軟骨代謝のインヒビターである少なくとも１つの第２の軟骨保護剤を含み、ここで、各薬剤は、該溶液が、関節に局所的に送達される場合に、治療的に有効である投薬量または濃度にて該溶液中に含まれる、溶液。
【請求項４２】
軟骨分解を阻害する際に使用するための溶液であって、該溶液は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および疼痛または炎症のインヒビターである少なくとも１つの異なる薬剤を含み、ここで、各薬剤は、該溶液が、関節に局所的に送達される場合に、治療有効量である投薬量または濃度にて該溶液中に含まれる、溶液。
【請求項４３】
前記同化性軟骨保護剤は、軟骨同化性プロセスを促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化性プロセスを促進するトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー、軟骨同化性プロセスを促進するインスリン様増殖因子ならびに軟骨同化性プロセスを促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択され、ここで該トランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは、ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形成タンパク質アゴニストを含む、請求項４１または４２に記載の溶液。
【請求項４４】
前記同化性軟骨保護剤は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＩＧＦ−１、ｂＦＧＦならびに天然に存在する薬剤の生物学的特徴を維持するフラグメント、欠失体、付加体、アミノ酸置換体、変異体および改変体からなる群より選択される、請求項４３に記載の溶液。
【請求項４５】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害するＩＬ−レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子ｋＢインヒビターからなる群より選択される、請求項４１に記載の溶液。
【請求項４６】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビター、軟骨異化を阻害する細胞接着分子、軟骨異化を阻害する抗走化性剤、軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター、軟骨異化を阻害する細胞内プロテインチロシンホスホターゼのモジュレーター、ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインのインヒビターからなる群より選択され、ここで該細胞接着分子は、インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含み、該細胞内シグナル伝達インヒビターは、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む、請求項４１に記載の溶液。
【請求項４７】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害する可溶性レセプターを含む、請求項４１に記載の溶液。
【請求項４８】
前記可溶性レセプターが、可溶性インターロイキン−１レセプターおよび可溶性腫瘍壊死因子レセプターからなる群より選択される、請求項４７に記載の溶液。
【請求項４９】
前記可溶性レセプターが、組み換え可溶性ヒトＩＬ−１レセプター、可溶性腫瘍壊死因子レセプターおよびキメラｒｈＴＮＦＲ：Ｆｃからなる群より選択される、請求項４７に記載の溶液。
【請求項５０】
前記溶液が、１以上の疼痛阻害剤または炎症阻害剤をさらに含む、請求項４１に記載の溶液。
【請求項５１】
前記疼痛阻害剤または炎症阻害剤が、セロトニンレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト、カリクレインインヒビター、タキキニンレセプターアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）レセプターアンタゴニスト、インターロイキンレセプターアンタゴニスト、アラキドン酸代謝産物についての合成経路おいて活性な酵素のインヒビター、プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニスト、プリノセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）感受性カリウムチャネルオープナー、ならびにカルシウムチャネルアンタゴニストからなる群より選択される、請求項４２または５０に記載の溶液。
【請求項５２】
前記溶液が、徐放性送達ビヒクルを含む、請求項４１または４２に記載の溶液。
【請求項５３】
前記徐放性ビヒクルが、ミクロ粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子、タンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物および無機化合物からなる群より選択される、請求項５２に記載の溶液。
【請求項５４】
前記溶液中の前記薬剤の各々が、前記創傷に局所送達される場合に該創傷において阻害効果または治療効果のレベルをもたらすのに十分で、かつ全身的に送達される場合に該創傷において同じレベルの阻害効果または治療効果を達成することを必要とされる血漿濃度より低い血漿濃度を生じる濃度または投薬量にて含まれる、請求項４１または４２に記載の溶液。
【請求項１】
医薬を製造する方法であって、該医薬は、治療有効量の第１の軟骨保護剤および治療有効量の第２の軟骨保護剤を含む溶液を含み、ここで該第１の軟骨保護剤は、同化性軟骨保護剤であり、そして該第２の軟骨保護剤は、軟骨異化作用のインヒビターであって、そして該溶液は、患者の関節に局所的に送達されて、そして該関節における軟骨分解を阻害する際に有効である、方法。
【請求項２】
医薬を製造する方法であって、該医薬は、液体キャリア中に、治療有効量の少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および疼痛または炎症のインヒビターである少なくとも１つの異なる薬剤を含む溶液を含み、ここで該溶液は、患者の関節に局所的に送達されて、そして該関節における軟骨分解を阻害する際に有効である、方法。
【請求項３】
医薬を製造する方法であって、該医薬は、治療有効量の第１の軟骨保護剤ならびに第２の軟骨保護剤、疼痛のインヒビター、炎症のインヒビターおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの治療有効量の第２の薬剤を含む溶液を含み、ここで該溶液は、患者の関節に対する外傷後の急性期内に該関節に局所的に送達されて、そして該関節における軟骨分解を阻害する際に有効である、方法。
【請求項４】
前記溶液が、外科的手順の間の手術中に前記関節へ送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
外科的手順の間に前記溶液で前記関節を灌注する工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記手順が、関節鏡検査外科的手順であり、そして前記溶液が該外科的手順の前、その間またはその後に前記関節へ送達される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記手順が、関節鏡検査外科的手順であり、そして前記溶液が、該外科的手順の前、その間およびその後に前記関節へ送達される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液のボーラスが、前記外科的手順の後の患者の前記関節中にとどまるように、十分な量の該溶液が、該外科的手順の後に該関節に送達される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液が、関節内注射によって前記関節に送達される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が、徐放性送達ビヒクルを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記徐放性送達ビヒクルが、ミクロ粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子、タンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物および無機化合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液が、注入によって前記関節に送達される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液が、調節されたポンプ送達システムによって前記関節に送達される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液が、慢性軟骨変性状態の処置のために前記関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が、前記関節における予期された組織損傷の前に前記関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液が、前記関節に対する損傷の時にか、または傷害の後すぐに前記関節に送達される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液が、前記関節に対する傷害の後の急性期内に該関節に送達される、請求項１または２の方法。
【請求項１８】
前記溶液が、手術の後の急性期の間に送達される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液が、前記関節に対する傷害後の４週間以内に該関節に送達される、請求項１７または３に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液が、前記関節に対する傷害後の亜急性期内に該関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液が、前記関節に対する傷害後の慢性期内に該関節に送達される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２２】
前記軟骨保護剤が、軟骨同化性プロセスを促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化性プロセスを促進するトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー、軟骨同化性プロセスを促進するインスリン様増殖因子および軟骨同化性プロセスを促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択される同化性軟骨保護剤であり、ここで該トランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは、ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形成タンパク質アンタゴニストを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
前記同化性軟骨保護剤が、軟骨同化性プロセスを促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化性プロセスを促進するトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー、軟骨同化性プロセスを促進するインスリン様増殖因子ならびに軟骨同化性プロセスを促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択され、ここで該トランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは、ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形成タンパク質アゴニストを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２４】
前記同化性軟骨保護剤が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＩＧＦ−１、ｂＦＧＦならびに天然に存在する薬剤の生物学的特徴を保持するフラグメント、欠失体、付加体、アミノ酸置換体、変異体および改変体からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害するＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子ｋＢインヒビターからなる群より選択される軟骨異化のインヒビターである、請求項３に記載の方法。
【請求項２６】
軟骨異化の前記インヒビターが、軟骨異化を阻害するＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子ｋＢインヒビターからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビター、軟骨異化を阻害する細胞接着分子、軟骨異化を阻害する抗走化性剤、軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター、軟骨異化を阻害する細胞内プロテインチロシンホスファターゼのモジュレーター、ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインのインヒビターからなる群より選択される軟骨異化のインヒビターであり、ここで該細胞接着分子は、インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含み、該細胞内シグナル伝達インヒビターは、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２８】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビター、軟骨異化を阻害する細胞接着分子、軟骨異化を阻害する抗走化性剤、軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター、軟骨異化を阻害する細胞内プロテインチロシンホスファターゼのモジュレーター、ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインのインヒビターからなる群より選択され、ここで該細胞接着分子は、インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含み、該細胞内シグナル伝達インヒビターは、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害する可溶性レセプターを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項３０】
軟骨異化の前記インヒビターが、軟骨代謝を阻害する可溶性レセプターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記可溶性レセプターが、可溶性インターロイキン−１レセプターおよび可溶性腫瘍壊死因子レセプターからなる群より選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記可溶性レセプターが、組み換え可溶性ヒトＩＬ−１レセプター、可溶性腫瘍壊死因子レセプターおよびキメラｒｈＴＮＦＲ：Ｆｃからなる群より選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液が、１以上の疼痛阻害剤または炎症阻害剤をさらに含む、請求項１または３に記載の方法。
【請求項３４】
前記疼痛阻害剤または炎症阻害剤が、セロトニンレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト、カリクレインインヒビター、タキキニンレセプターアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）レセプターアンタゴニスト、インターロイキンレセプターアンタゴニスト、アラキドン酸代謝産物についての合成経路おいて活性な酵素のインヒビター、プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニスト、プリノセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）感受性カリウムチャネルオープナー、ならびにカルシウムチャネルアンタゴニストからなる群より選択される、請求項２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶液が、前記患者の関節に予防的に局所適用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶液の手術中の送達が、該溶液の手順前送達または手順後送達と共に手順内送達を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液の手術中の送達が、該溶液の手順後送達と共に手順前送達を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶液の手術中の適用が、該溶液の手順前適用、手順内適用、および手順後適用を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項３９】
関節における軟骨分解の危険がある患者を確認し、続いて、前記溶液を該確認された患者の該関節に送達する工程をさらに包含する、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液中の前記薬剤の各々が、前記創傷に局所送達される場合に該創傷において阻害効果または治療効果のレベルをもたらすのに十分で、かつ全身的に送達される場合に該創傷において同じレベルの阻害効果または治療効果を達成することを必要とされる血漿濃度より低い血漿濃度を生じる濃度または投薬量にて含まれる、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項４１】
軟骨分解の阻害の際に使用するための溶液であって、該溶液は、同化性軟骨保護剤である少なくとも１つの第１の軟骨保護剤および軟骨代謝のインヒビターである少なくとも１つの第２の軟骨保護剤を含み、ここで、各薬剤は、該溶液が、関節に局所的に送達される場合に、治療的に有効である投薬量または濃度にて該溶液中に含まれる、溶液。
【請求項４２】
軟骨分解を阻害する際に使用するための溶液であって、該溶液は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および疼痛または炎症のインヒビターである少なくとも１つの異なる薬剤を含み、ここで、各薬剤は、該溶液が、関節に局所的に送達される場合に、治療有効量である投薬量または濃度にて該溶液中に含まれる、溶液。
【請求項４３】
前記同化性軟骨保護剤は、軟骨同化性プロセスを促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化性プロセスを促進するトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー、軟骨同化性プロセスを促進するインスリン様増殖因子ならびに軟骨同化性プロセスを促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択され、ここで該トランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは、ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形成タンパク質アゴニストを含む、請求項４１または４２に記載の溶液。
【請求項４４】
前記同化性軟骨保護剤は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＩＧＦ−１、ｂＦＧＦならびに天然に存在する薬剤の生物学的特徴を維持するフラグメント、欠失体、付加体、アミノ酸置換体、変異体および改変体からなる群より選択される、請求項４３に記載の溶液。
【請求項４５】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害するＩＬ−レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子ｋＢインヒビターからなる群より選択される、請求項４１に記載の溶液。
【請求項４６】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビター、軟骨異化を阻害する細胞接着分子、軟骨異化を阻害する抗走化性剤、軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター、軟骨異化を阻害する細胞内プロテインチロシンホスホターゼのモジュレーター、ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインのインヒビターからなる群より選択され、ここで該細胞接着分子は、インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含み、該細胞内シグナル伝達インヒビターは、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む、請求項４１に記載の溶液。
【請求項４７】
前記軟骨異化のインヒビターが、軟骨異化を阻害する可溶性レセプターを含む、請求項４１に記載の溶液。
【請求項４８】
前記可溶性レセプターが、可溶性インターロイキン−１レセプターおよび可溶性腫瘍壊死因子レセプターからなる群より選択される、請求項４７に記載の溶液。
【請求項４９】
前記可溶性レセプターが、組み換え可溶性ヒトＩＬ−１レセプター、可溶性腫瘍壊死因子レセプターおよびキメラｒｈＴＮＦＲ：Ｆｃからなる群より選択される、請求項４７に記載の溶液。
【請求項５０】
前記溶液が、１以上の疼痛阻害剤または炎症阻害剤をさらに含む、請求項４１に記載の溶液。
【請求項５１】
前記疼痛阻害剤または炎症阻害剤が、セロトニンレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト、カリクレインインヒビター、タキキニンレセプターアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）レセプターアンタゴニスト、インターロイキンレセプターアンタゴニスト、アラキドン酸代謝産物についての合成経路おいて活性な酵素のインヒビター、プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニスト、プリノセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）感受性カリウムチャネルオープナー、ならびにカルシウムチャネルアンタゴニストからなる群より選択される、請求項４２または５０に記載の溶液。
【請求項５２】
前記溶液が、徐放性送達ビヒクルを含む、請求項４１または４２に記載の溶液。
【請求項５３】
前記徐放性ビヒクルが、ミクロ粒子、ミクロスフェア、ナノ粒子、タンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物および無機化合物からなる群より選択される、請求項５２に記載の溶液。
【請求項５４】
前記溶液中の前記薬剤の各々が、前記創傷に局所送達される場合に該創傷において阻害効果または治療効果のレベルをもたらすのに十分で、かつ全身的に送達される場合に該創傷において同じレベルの阻害効果または治療効果を達成することを必要とされる血漿濃度より低い血漿濃度を生じる濃度または投薬量にて含まれる、請求項４１または４２に記載の溶液。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２００７−７７１６５（Ｐ２００７−７７１６５Ａ）
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３０４５４３（Ｐ２００６−３０４５４３）
【出願日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【分割の表示】特願２００１−５１１９５０（Ｐ２００１−５１１９５０）の分割
【原出願日】平成１２年７月２１日（２０００．７．２１）
【出願人】（５０２０２２０２５）オメロス コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【分割の表示】特願２００１−５１１９５０（Ｐ２００１−５１１９５０）の分割
【原出願日】平成１２年７月２１日（２０００．７．２１）
【出願人】（５０２０２２０２５）オメロス コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】
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